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每年的11月是国际肺癌关注月。今年3月，达拉非尼+曲美替尼获批用于晚期BRAF V600突变非小细胞肺癌患者的治疗，成为首个针对BRAF突变的肺癌靶向治疗方案。在此分享两例BRAF V600E突变非小细胞肺癌接受达拉非尼+曲美替尼双靶方案治疗后均持久获益且耐受性良好。“医学界”特邀 这例BRAF V600E突变晚期肺腺癌的患者一线接受了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗，目前疗效评估为PR，请问您在临床中基于哪些考量因素为该类患者制定一线治疗方案？您认为达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的优势有哪些？ 张俊教授：该患者为BRAF V600E突变晚期肺腺癌伴多发转移，一般情况较差，对该患者的治疗需从多方面考虑： 需要兼顾以上因素为患者制定最合适的方案。目前来说，肺癌仍然是全球癌症相关的最常见死亡原因，每年约180万人诊断出肺癌，在非小细胞肺癌患者中，约1.5~3.5%为BRAF突变患者，BRAF突变患者中约30%~50%为BRAF V600突变，最常见为BRAF V600E，BRAF V600E患者多为腺癌，且易发生多处转移，因此对于晚期肺腺癌患者无论其临床特征如何，都应该接受BRAF基因的检测。BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者预后较差，总体生存期较短，接受化疗、免疫治疗的疗效有限，化疗的中位无进展生存期（mPFS）仅为1.5~4.2个月。本病例患者拒绝化疗，考虑其实际情况，推荐达拉非尼+曲美替尼治疗。 董磊教授：BRAF突变作为包括肺癌在内的实体瘤中需要检测的重要基因突变，虽然其发生概率较常见的EGFR、ALK要更少，但是考虑到我国巨大的肺癌患者基数，BRAF突变患者比例不容小觑，美国NCCN指南及国内CSCO指南均推荐进行BRAF基因检测。既往化疗和免疫治疗对驱动基因阳性NSCLC患者的临床获益非常有限，Dab+Tram双靶方案获批肺癌适应症，意味着中国大陆的BRAF V600突变NSCLC患者有望接受靶向治疗。在全球注册研究BRF113928中，初治患者客观缓解率（ORR）达到64%，疾病控制率（DCR）达72%，mPFS 14.6个月，中位总生存期（mOS）24.6个月，疗效数据卓越。在最新公布的长期随访数据中，初治患者5年OS率22%，因此，对于可以接受靶向治疗的患者应当首选靶向治疗，这是肺癌精准治疗中应当确定的方向。 张俊教授：非常赞同对每位初诊为肺腺癌患者进行BRAF基因检测。基于BRF113928研究结果，欧盟及美国于2017年相继批准Dab+Tram用于治疗BRAF V600（E）突变晚期非小细胞肺癌，在多个国际权威指南推荐作为一线治疗方案。目前Dab+Tram双靶方案黑色素瘤适应症已经进入了医保目录，希望肺癌适应症也尽早进入医保，降低患者经济负担，造福更多患者。在真实世界中，Dab+Tram也取得了很好的疗效，2021年ESMO大会的一项双靶方案对比免疫单药、免疫联合化疗、标准化疗治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的真实世界研究显示，双靶方案的中位OS达29.3个月，免疫治疗组仅17.7个月；2022年ASCO大会的一项法国真实世界研究中，Dab+Tram双靶治疗163例BRAF V600E突变NSCLC患者，在中位随访至27.4个月时，一线%，优于全球注册研究数据（64%），mPFS 18.2个月，mOS 24.1个月，1年OS率达67.4%，进一步提示双靶方案对于BRAF V600E突变NSCLC患者的高效抗肿瘤能力。 董磊教授：本病例患者于今年2月确诊，3月24日NMPA批准了Dab+Tram双靶方案的肺癌适应症，相信这种精准治疗模式将会越来越多地应用于临床实践，如果再进入医保，将会使得更多欠发达地区患者也有机会使用到优质的药物。双靶方案在国内肺癌适应症的获批具有里程碑意义，中国注册研究的结果于2022年WCLC上进行了公布，经研究者和独立评审评估的ORR均达到了75%，而全球数据为64%，提示靶向治疗似乎更“关爱”亚裔甚至中国患者，无论是EGFR、ALK还是BRAF V600E，亚裔或中国患者的数据总是比全球数据略好。安全性方面，尽管目前对于不良反应的管理已经非常成熟，但是对于老年患者或存在基础疾病的患者，应用免疫治疗还是应该慎重，特别是肺癌患者需警惕免疫性心肌炎及免疫性肺炎，这是肺癌患者接受免疫治疗中最常见的两类致死性不良反应。而Dab+Tram治疗常见的不良反应为发热，整体不良反应多为1级~2级，做好治疗前患者教育，出现发热后提示患者不要惊慌，并规范化地对症处理即可。个人认为对比免疫治疗，双靶方案的安全性更高一些。 张俊教授：因本病例患者购买了商业保险，因此经济问题并不是主要考虑因素，关键患者年龄较轻，希望快速降低肿瘤负荷，缓解症状，回归正常生活状态，因此拒绝化疗而选择了双靶治疗方案。治疗后患者确实出现了发热，但并不严重，短暂处理后很快得到控制。目前该患者持续用药已经超过9个月，最佳疗效评价为PR，生活质量非常好，已经基本回归正常社会生活。此外，也呼吁基层临床医生增加对少见靶点的基因检测意识，目前二代基因测序（NGS）已经得到了一定程度的普及，越来越多的靶向药物获批，希望在基因检测的指导下，发现更多少见突变，并基于循证医学证据、权威指南及药物可及性，为患者制定最佳的个体化诊疗方案，让患者从精准治疗中获得更长的生存获益，这也是每位医生的追求和期盼。 这例患者初诊时检测出EGFR 19外显子缺失，经吉非替尼和化疗治疗进展后再次活检基因检测为BRAF V600E突变，对于EGFR-TKI耐药的患者您会进行基因检测吗？主要选择哪种检测方式？继发性BRAF突变的患者比例大概有多少？针对继发BRAF V600突变，目前的治疗模式都有哪些？ 张俊教授：该患者初诊诊断为EGFR阳性非小细胞肺癌，EGFR作为我国晚期非小细胞肺癌中最常见的一类驱动基因，目前有一代、二代、三代EGFR-TKI可供选择，但耐药是不可避免的问题。EGFR耐药机制中常见的旁路激活包括MET扩增、HER2改变及该患者遇到的BRAF突变。因此当EGFR阳性NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗进展后，推荐进行二次组织活检，一方面为明确癌细胞转化提供更多信息，另一方面经NGS检测明确突变类型，通过更精准的检测以进行精准判断。 董磊教授：目前三代EGFR-TKI奥希替尼是EGFR阳性NSCLC患者的标准治疗方案，既往在FLAURA、AURA3等研究中发现，接受三代EGFR-TKI治疗的患者约有3%~4%可能出现BRAF V600E突变，相比肺腺癌中原发性BRAF V600E突变的比例要略高，考虑到我国庞大的肺癌患者人群，这部分患者的绝对数量并不在少数，因此也需要积极探索应对策略。对于BRAF靶点，BRAF蛋白与KRAS一样同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，在MAPK信号通路中有着举足轻重的地位，BRAF的持续激活可引起MEK/ERK信号转导紊乱，导致细胞过度增殖、恶变。同时，既往研究也发现BRAF V600突变与非小细胞肺癌患者更差的预后相关。因此针对BRAF V600突变，不管是原发还是继发，都应该找寻更高效低毒的治疗方式，以进一步延长患者长期生存。 张俊教授：随着对BRAF认识的加深，治疗方案也在逐渐改进。最早期主要采取全身化疗，但无法满足临床需求，随着靶向治疗方案的出现及不断优化，达拉非尼联合曲美替尼的双靶组合，两种药物分别为口服、高选择性、高效的BRAF抑制剂和MEK抑制剂，同时作用于MAPK通路，有效抑制BRAF V600E突变。目前积累的临床数据可以看出，双靶方案一线E突变NSCLC患者的ORR可达64%，mPFS达14.6个月，mOS超过2年，达到24.6个月，长期随访结果5年OS率已经达到22%，可以说观察到了确切的疗效。本病例中，患者情况较为特殊，并非原发性BRAF突变，而是在EGFR-TKI耐药后旁路激活出现的继发性BRAF V600突变，对于这类BRAF突变，根据我们对BRAF靶点的认识，可考虑给予达拉非尼+曲美替尼的双靶治疗，为患者带来潜在治疗获益。 董磊教授：在国外研究的基础上，中国国内也开展了达拉非尼+曲美替尼双药联合治疗晚期BRAF基因突变非小细胞肺癌患者的注册临床研究。2017年6月FDA批准了双靶组合的肺癌适应症，今年3月国内NMPA也批准了该适应症，使得双靶组合成为我国首个也是唯一一个针对BRAF突变非小细胞肺癌的靶向治疗方案。回到本次病例，该患者接受三代EGFR-TKI治疗后出现BRAF突变，应当首选双靶联合方案，对BRAF和MEK同时进行有效阻断，一些医生认为也可增加EGFR-TKI，但具体的用药决策还需依据患者的NGS检测结果判断。目前一些小样本临床实践结果提示，双靶±EGFR-TKI对于EGFR-TKI经治继发BRAF V600E突变患者具有非常不错的疗效，我们也期待更大样本的临床数据给予支持。 张俊教授：作为一名肿瘤内科医师，随着诊断技术的发展，我们对于包括BRAF在内的少见驱动基因了解越来越深刻，对于患者的诊断也由静态结果转变为动态过程，不仅在初诊时了解患者的驱动基因，在治疗过程中动态监测疗效，同样重要的是在耐药后也要通过二次组织活检了解患者基因状态，并以此为依据进行下一步的精准治疗决策。相信在未来肺癌全程化管理中，耐药检测将被提到一个重要的位置。对于EGFR突变非小细胞肺癌，不仅要关注患者耐药后的EGFR通路内耐药机制，也要关注旁路激活，针对旁路激活靶点的药物研发将成为未来的探索热点。我相信会看到越来越多针对于此的研究，希望这些探索可以取得很好的结果，帮助这些肺癌患者得到更好的获益，获得更长的生存时间。 |
